El estuario del río Valdivia fue explorado en 1544 por la expedición del marino genovés Pastene, y sólo 8 años después Pedro de Valdivia funda la ciudad con su nombre, unos 20 kilómetros río arriba. Por su posición estratégica como inmejorable puerto, el estuario del río y la bahía eran punto obligado en la navegación entre los océanos Pacífico y Atlántico, y lo convirtieron en el baluarte más codiciado del Pacífico sur.

Acampado Valdivia en las inmediaciones de Mariquina, avanza por el camino señalado por Aliacán hacia las tierras del Mallalauquén. Envía a Gerónimo de Alderete a renocer la costa por el río Guadalafken (calabaza de mar), donde un gran ejército los esperaba de la otra banda. Se le une Francisco de Villagra, que venía de la tierra de los "comexingones" (Córdova, Argentina) con tropas de refuerzo peruanas.

Dice la leyenda que una líder llamada Racloma cruzó a nado sola para confrontar a los invasores. Seducido por la valentía de la mujer, Pedro de Valdivia le propone una alianza; así, ella cruza de nuevo el ancho río y convence a los suyos de no ir a la batalla. El hecho aparece en las Décadas de Herrera en 1601, y está referida también por Diego de Rosales y por Alonso de Ovalle. Dicen las malas lenguas que fue amante de Valdivia, equiparada con la Malinche mexicana. Para la tradición oral de la ciudad, ella fue una princesa o hija de cacique que, con su valentía, evitó la masacre y logró este breve acuerdo de paz, ya que Valdivia no hizo encomiendas, salvo una a Julián Gutiérrez de Altamirano. Breve fue este tiempo: Valdivia morirá apenas un año más tarde, después de soñar con su muerte, relatada al obispo Reginaldo de Lizárraga.

Fundó la ciudad sobre dos canchas de palin, juego sagrado para dirimir conflictos mapuche, donde existía un pueblo con casas sólidas y arboledas plantadas a mano "que parecía un paraíso". Ahí instaló la iglesia matriz, levantó un fortín, demarcó el ayuntamiento, hospital, parroquia y convento de regulares, repartiendo solares a los vecinos. Su localización es la antigua calle Las Mercedes, hoy Carlos Anwandter. Posteriormente este lugar fue el barrio Carmenca, donde habitarían los indígenas y la nobleza inca.

Carlos V y la Reina Juana le otorgan título de ciudad y el escudo de armas correspondiente, en marzo de 1554. Pedro de Valdivia le había dado por patrona a la Virgen del Rosario, bajo el nombre de Santa María la Blanca y Dulcísimo de María de Valdivia.

Con dos lagunas y los afloramientos del río subterráneo Catrico, era una ciudad rica en pescado, papas, cereales y marisco, surcada por barcos y canoas que a través del río tejían una red de comunicaciones que abarcaba un extenso territorio desde el lago Lácar hasta el mar.